צוות של UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center חשף רמז לאופן שבו גרסאות גנטיות נפוצות מסוימות עשויות להשפיע על הסיכון של אדם לפתח מחלות לב וכלי דם כגון שבץ או התקף לב.
הצוות חקר שלושה גנים קשורים המקודדים על ידי מוקד INK4/ARF (או CDKN2a/b) הקשור קשר הדוק להזדקנות האדם. מחקרים קודמים של אסוציאציות גנום-רחביות (GWAS) ממספר קונסורציונים גדולים הראו כי וריאנטים גנטיים נפוצים הממוקמים קרוב מאוד, אך לא ממש בתוכם, גנים אלו קשורים למחלות הזדקנות כגון סרטן, התקף לב, שבץ, סוכרת מסוג 2 וחולשה.. עם זאת, לא היה ידוע כיצד גרסאות אלו תורמות לסיכון למחלות אנושיות נפוצות אלו.
צוות UNC, בראשות פוסט-דוקטורט כריסטין בורד, PhD, ובפיקוח של מנהל עמית של UNC Lineberger, נד שארפלס, MD, חשב שעשויה להיות מעורבת חתיכת מנגנון סלולרי שנקרא RNA ארוך שאינו מקודד. RNA ארוכים שאינם מקודדים הם מולקולות RNA שאינן מתורגמות לחלבונים, אך נראה כי הן מווסתות את הביטוי של גנים קרובים. מספר המולקולות הללו המקודדות בגנום האנושי אינו ידוע, אך נחשב לאלפים. עם זאת, מכיוון שחקר מולקולות אלו הוא תחום חדש, רובם המכריע של RNAs אלה הם בעלי תפקיד לא ידוע.
במהלך חקירת הקשר בין גרסאות INK4/ARF הקשורות להזדקנות לבין RNA ארוך שאינו מקודד, הצוות נתקל בממצא כל כך לא צפוי, עד שלפי שארפלס, הם חשבו שזו טעות מעבדה פשוטה במשך מספר חודשים., למרות חזרות מרובות. הקבוצה המשיכה לראות שרצפי RNA לא מקודדים המקושרים למיקום INK4/ARF התרחשו במה שנראה כ"סדר שגוי". הם הראו ש-RNA שגוי-סדר אלו לא היו טעות או תוצר לוואי של המתודולוגיה הניסויית, והוכיחו שדגימות דם מיותר מ-100 אנשים שונים הכילו כולן צורות RNA בלתי צפויות אלו. הם שקלו כמה הסברים לרצף השגוי לכאורה של RNAs אלה, אך בסופו של דבר הוכיחו כי הנתונים הללו מייצגים את הייצור הבלתי צפוי של RNAs מעגליים. RNA מעגליים נדירים מאוד בבני אדם, לאחר שנתפסו כקוריוז ביולוגי ללא תפקוד ידוע.
"מחוץ לקבוצה מוגבלת של גנומים ויראליים, RNA מעגליים לא נצפו לעתים קרובות בטבע, ופחות מאחוז אחד מכל הגנים האנושיים אפילו צפויים להתנהג כך", אמר בורד.
נראה כי הצורות המעגליות נוצרות באמצעות שחבור מיוחד של RNA ארוך המדכא את החלבונים המקודדים על ידי מוקד INK4/ARF. למרות שנראה שכל הפרטים מייצרים RNA מעגליים הקשורים למוקד INK4/ARF, אנשים מסוימים מייצרים יחסית יותר מצורות אלה מאחרים. הקבוצה הראתה שאנשים שמייצרים יותר מהצורה המעגלית של ה-RNA הארוך הלא-מקודד הזה מציגים ביטוי מוגבר של גנים INK4/ARF. המעבדה של Sharpless ואחרות הראו בעבר שביטוי של גנים INK4/ARF משפיע מאוד על רגישות האדם לסוגי סרטן מסוימים ומחלות הזדקנות, כגון טרשת עורקים. לפיכך, ממצאים חדשים אלו מצביעים על כך שווריאציות גנטיות נפוצות בתוך ה-RNA הלא מקודד משפיעות על נטייתו של אדם לייצר צורות מעגליות אלו אשר בתורן שולטות בביטוי INK4/ARF ובסיכון למחלות הקשורות להזדקנות כגון טרשת עורקים.
"אנו מאמינים שאנשים הנושאים את הווריאציות הגנטיות הקשורות לטרשת עורקים מחברים את הרנ"א הארוכים בצורה פחות יעילה ויוצרים פחות רנ"א מעגליים. כתוצאה מכך, יש להם גם רמות נמוכות יותר של תוצרי הגן INK4/ARF, שבדרך כלל מגבילים שגשוג לא תקין של התאים. יוצרים פלאקים טרשתיים". בורד ציין.
"אנחנו עדיין לא יודעים בדיוק איך זה עובד", אמר שארפלס, "אבל זו הפעם הראשונה שאחד מה-RNA המעגליים המוזרים הללו נקשר למחלה אנושית ממשית. נראה שהממצא הזה שחשבנו שהוא שגיאה משרת פונקציה חשובה בשליטה בשגשוג הסלולרי. הראינו שזה מתאם עם הסיכון להתקף לב ושבץ, אבל מאמינים שלממצא זה יש משמעות למספר מחלות נפוצות אחרות הקשורות להזדקנות אנושית."
